약물전달시스템 (DDS) -2편-

| 서론

 

이번 시간에는 저번 시간에 이어서 나노약물전달시스템에 대해 다루어보겠습니다. 큰 틀에선 약물전달시스템의 일종이기 때문에 지난 내용과 겹치는 것이 여럿 있습니다. 지난 번에 이해가 잘 안되셨던 분들은 이 글에서 비슷한 내용이 나올 때 이런 내용이었구나 하고 이해하셨으면 하는 바람입니다.

 

| 목차

1. 나노약물전달시스템
1) 대표적 약물전달체
2) 표적 지향 방법
3) 지능형 (자극감응성; stimuli-response) 약물 전달
4) 나노섬유를 이용한 약물전달시스템

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1. 나노약물전달시스템

 

1) 대표적 약물전달체

• 리포좀 (liposome)

인지질 이중층으로 구성된 전달체로써 소수성 및 친수성 약물을 모두 함유시킬 수 있으며, 생체적합성 물질입니다. 독성이 없으며 목적에 맞도록 입자 표면을 개질화 (reforming)할 수 있다는 장점이 있습니다.

 

주로 간이나 비장의 세포 내에서 세망내피계 (reticuloendothelial system, RES)에 의해 포획되어 혈액으로부터 신속하게 제거되거나 입자가 깨져 표적에 도달하는 양이 적다는 단점을 가지고 있어 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene, PEG)을 리포좀 표면에 수식화하여 체내 혈중 체류시간을 늘리거나 다양한 항체 또는 리간드를 적용시켜 표적성 증가를 위해 사용되기도 합니다.

 

리포좀

• 마이셀

친수성과 소수성 사슬로 이루어진 공중합체로 구성된 전달체입니다. 인지질 단일층입니다. 수용액 상에서 중심부는 소수성 부분이 서로 모여 구형을 이루게 되며, 보통 난용성 약물 (물에 녹지 않는 약물)을 중심부에 함유시켜 용해도 증가 및 생체 이용률을 높이는 연구들이 진행되고 있습니다.

 

마이셀로 구성된 대표적인 전달체로는 Genexol-PM (mPEG-PLA 블록 공중합체로 구성)과 Paclitaxel (항암제)이 있습니다.

마이셀 리포좀 차이.

Genexol-PM

Paclitaxel 구조

mPEG-PLA (친수성&소수성 있는 분자라고 보면 됩니다) + paclitaxel

 

2) 표적 지향 방법

• 수동적 표적 지향 방법 (passive targeting): EPR (Enhanced Permeability and Retention) 효과를 통해서 암 조직에 선택적으로 축적시키는 방법

암 조직의 성장을 위한 영양분과 산소는 암세포에서는 배출되는 VEGF(vascular endothelial growth factor)라는 성장인자에 의하여 생성되는 신생혈관을 통하여 얻어지게 되며 이때 생성 되는 혈관은 짧은 기간 내에 형성되기 때문에 정상세포와 달리 엉성한 혈관 조직을 갖게 됩니다.

 

암 조직의 또 하나의 중요한 특징은 각종 영양소와 면역 항체를 운반하거나 이물질(전달체 또 는 약물)이 우리 몸으로 들어오면 특이적으로 결합하여 면역반응을 일으켜 신체를 보호하는 림프관이 암세포 주변에서는 제 역할을 하지 못하는 경우가 많기 때문에 암 조직으로 침투한 나노 전달체가 장기간 암세포 주위에 머무를 수 있다는 것입니다.

 

일반적으로 지름이 200 nm 미만의 입자들이 가장 좋은 효율을 나타낸다고 합니다.

 

 

• 능동적 표적 지향 방법 (Active targeting): 조직이나 세포 특이적인 항체나 리간드를 이용한 선택적 약물 전달 방법

암 EPR 효과와 암 주위의 환경을 이용한 수동적 표적지향은 선택적으로 사용될 수 있으나 항상 일정한 형태로 발현되는 현상이 아니기 때문에 일정한 효과를 기대 할 수 없어 표적화에 한계가 있습니다.

 

보다 효과적인 표적화를 위해서 표적 부위에서 발현하는 수용체나 항원을 인지할 수 있는 항체가 결합된 전달체를 이용한 능동적 표적 지향이 연구되고 있습니다.

 

암세포 표면이나 조직에 과다 발현되는 특정 항원이나 수용체에 선택적으로 결합할 수 있는 표적 지향형 리간드, 항체, 압타머 등을 전달체의 표면에 결합시켜 약물을 전달하는 방법으로 수동적 표적지향 방법에 비해 빠르고 효과적입니다.

 

3) 지능형 (자극감응성; stimuli-response) 약물전달

 

생체 내에서 발생하는 환경 (온도, pH, 생화학적 물질 등), 대사물질, 생체반응 등 여러 가지 현상을 스스로 감지하여 약물의 방출을 조절하는 시스템입니다.

 

인체는 조직 부위에 따라 혹은 질병 상태에 따라 서로 다른 생리적 환경을 가지며 특정 자극에 반응하여 역동적으로 변화합니다. 예를 들어, 암이 형성된 부위는 주변 정상조직에 비해 pH가 낮습니다. 또, 당뇨병 환자의 경우 식후 글루코스 농도가 높은 상태로 유지됩니다. 약물을 성공적으로 전달하여 높은 치료 효능을 유도하기 위해서는 인체의 다양한 생리적 환경에 반응하여 원하는 부위에 원하는 양의 약물이 정확히 전달될 수 있도록 하는 것이 필수적입니다.

 

• 자극의 종류와 구체적 원리

• 온도 감응형 방출: 온도 변화 감지
• 체내 물질 반응형 방출: 체내에 존재하는 여러 물질의 존재 여부와 그 농도 변화 감지
• pH 감응형 방출: 체내의 pH 변화 감지
• 전기 (광, 초음파) 자극 반응형 방출: 외부에서 가해지는 전기 자극 (특정 파장의 빛, 초음파)에 반응

 

• 약물 구조 설계와 특징

> 하이드로젤 (hydrogel)을 사용합니다. 친수성 고분자의 결합으로 이루어진 삼차원 구조체입니다. 구성 요소 중 90% 이상이 수분으로 이루어져 있습니다. 특징으로는 높은 수분 함량, 다공성 구조, 상대적으로 부드러운 물성, 생체 적합성 (그만큼 생체친화적이다라는 의미) 등 생체 조직과 유사한 특성을 가지고 있다는 것입니다.

 

따라서, 주사슬로 사용되는 고분자에 따라 또는 가교 방식에 따라 다양한 성질을 가질 수 있기에 약물을 감싸는 포장제로 적합합니다.

 

• 구체적 적용

• pH 감응성 하이드로젤

위장관같은 pH가 낮은 조직 또는 암이나 염증 발생으로 인해 pH가 낮아진 부위에 적합합니다. PMAA (Polymethacrylic acid)를 주사슬로 한 하이드로젤의 경우, 주변 pH가 하이드로젤의 pKa값 (4.66)(*)보다 커지면 주사슬의 카르복실시 그룹이 이온화되어 음전하 그룹을 형성하게 되고, 이로 인해 정전기적 반발이 유도되어 하이드로젤이 팽창합니다. 이때, 산분해성 가교를 이용하여 낮은 pH 조건에서 하이드로젤 분해를 통해 약물의 방출을 유도합니다.

*pKa: 산해리상수. 반응물에서 해리되는 정도인 평형상수 값으로 산이나 염기의 세기를 측정할 수 있습니다. 산이온화상수라고도 합니다. 산해리상수 값이 클수록 이온화가 잘 되는 것이므로 센 산인 것입니다.

pH 감응성 하이드로젤

 

• 온도 감응성 하이드로젤

대부분 고분자들은 온도가 증가함에 따라 용해도가 증가하지만, 저임계 용액온도(low critical solution temperature, LCST)를 보이는 온도 감응성 고분자들은 온도가 증가함에 따라 용해도가 낮아지는 특성을 가집니다 (LCST보다 높은 온도에서 수축). 온도 감응성 고분자들은 공통적으로 소수성기를 갖고 있는데 온도 변화에 반응하여 이 소수성기에 결합되어 있는 물분자가 방출되면서 상분리 현상이 일어나게 되며 이로 인해 수축하게 됩니다.

 

PNIPAAm – 25~32 ℃ 정도의 LCST를 나타내기 때문에 LCST보다 낮은 상온에서는 수용액 상태로 존재하고 체온 부근에서는 강해진 소수성 상호작용에 의해 젤 상태가 되면서 수축하게 되어 담고 있던 약물을 방출할 수 있게 됩니다.

 

• 광 또는 초음파 감응성 하이드로젤

광 감응성 하이드로젤: 비침습적이며 시공간적으로 원격제어가 가능한 것이 특징입니다. 특정한 파장의 빛에 반응하여 구조가 변화하거나 분해되는 광반응성 그룹을 고분자에 도입시키는 방식으로 형성됩니다.

 

초음파 감응성 하이드로젤: 원하는 부위 내로, 원하는 시간에 조직의 손상 없이 약물을 효 과적으로 전달할 수 있는 가장 대표적인 자극 중 하나입니다. 또한 초음파의 주기, 노출시간 등을 조절함으로써 큰 수술 없이 조직 내부 깊숙이 자극을 전달할 수 있다는 장점을 가졌습니다.

 

4) 나노섬유를 이용한 약물전달시스템

 

나노섬유: 국소적 약물 전달에 효과적인 시스템입니다. 전기방사를 이용하여 제작한 나노섬유는 부피대비 표면적이 넓어 약물 포접율이 우수하고 포접 방법에 따라 서방형 약물 방출 구현이 가능하여 성장인자, 유전자, 항균제제, 항염증제, 항 체, 무기 나노파티클 등 다양한 종류의 약물을 이용한 전달시스템 개발할 수 있습니다.

 

또한 조직의 세포외기질(extracellular matrix)과 유사한 구조를 지니고 있어 주로 조직공학 쪽에서 손상 조직의 재생 촉진 시트 개발, 인공 조직용 지지체, 항균시트 등의 개발에 응용합니다. 의료용 목적의 나노섬유는 주로 생체적합성 또는 생분해성 합성고분자, 천연 고분자 등을 재료로 이용합니다.

 

• 전기방사 (electrospinning)

노즐을 통해 일정한 유속으로 나오는 용액에 고전압을 가하면 그 힘에 의해 맺힌 용액이 터지면서 공중에서 순간적으로 용매는 증발하고, 고분자가 섬유를 형성하게 됩니다. 이때 섬유를 받는 곳을 접지를 하거나 또는 마이너스 전극을 흘려주면 섬유가 원하는 곳으로 모이도록 할 수 있습니다. 이 과정에서 생성된 섬유는 고분자의 종류, 고분자 용액의 점도, 전압, 습도, 온도 등에 따라 섬유 가닥의 직경이 마이크로 사이즈에서 나노사이즈 까지 다양하게 조절 가능합니다.

 

electrospinning

 

• 물리적 포접 (내부 포점): 약물을 고분자와 함께 섞어서 전기방사 시킵니다. → 그러면 단순 확산에 의해 약물이 방출됩니다.
• 화학적 고정 (표면 고정): 약물을 나노섬유 표면에 노출시킨 기능기에 화학적으로 결합시킵니다. → 방출 시 나노섬유와 약물 중간에 링커 (연결체)를 삽입하여 고정한 약물 방출을 제어할 수 있습니다. 링커는 올리고 펩타이드, pH 민감성 링커, 온도 민감성 고분자 등을 사용합니다.

약풀포접 및 방출기작 모식도

 

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| 마치며

여기까지해서 약물전달시스템 (DDS)에 대해 알아보았습니다. 지금도 학자나 연구원들께서 연구를 진행 중에 있기 때문에 앞으로 새로운 기술이 계속해서 나올 것입니다. 저희가 해야할 것은 새로운 기술이 출시될 때마다 어느 정도 유용한 지, 또 앞으로의 시장 규모는 얼마나 커질 수 있을지를 생각하면서 투자에 참고하시면 많은 도움이 될 것이라 생각합니다. 여기까지 글 읽느라 수고 많으셨습니다. 감사합니다!