약물전달시스템 (DDS) -1편-

| 서론

안녕하세요, 제리입니다.

요즘 간간히 보이는 키워드 중 하나가 경구용 코로나 19 치료제인 것 같습니다.

'경구'를 한자로 뜯어서 보면,

경구=經口: 약이나 세균 따위가 입을 통하여 몸 안으로 들어감.

입니다.

약물을 입을 통해서 몸 속에서 작용하도록 한다는 말이겠네요.

한편, 백신은 왜 먹지 않고 주사를 맞아야 할까요? 이처럼 약물을 투여하는 방법에는 여러 가지가 있습니다. 국내뿐만 아니라 해외 제약/바이오 기업에서 약물을 개발하는 것도 중요하지만, 그 약물을 잘 보호해서 목표 부위까지 약물이 잘 전달되게 하는 것도 매우 중요합니다.

이 글의 목표는 약물을 전달하는 다양한 시스템의 원리를 이해하고, 나아가서 제약/바이오 기업 분석 진행 시 관련 기술이 사용된다고 했을 때, 이것을 모르는 사람들보다 더 잘 이해하기 위한 준비 과정(?)이라고 보시면 되겠습니다. 당장 생각나는 도움이 되는 구체적인 경우는 두 가지 정도가 있을 것 같습니다. 1) 남들이 그냥 그런갑다하고 받아들이는 기술이 알고 보면 고도의 기술력이 필요한 것이라면, 우리는 기업이 저평가되어있을 때 매수 타이밍을 더 잘 잡을 수 있을 것입니다. 2) 혹은 그냥 기본적인, 이미 쓰이고 있는 흔한 기술임에도 불구하고 뭔가 대단한 것을 해낸 것 마냥 과장된 뉴스로 급등시키거나, 말이 안되는 내용으로 뉴스를 띄워 주가를 흔들어 놓을 때, 고점에서 매수하는 일은 줄어들지 않을까 조심스럽게 생각해봅니다.

그래서, 오늘의 주제는 약물을 전달하는 방법인 DDS (Drug Delivery System)입니다.

| 목차

1. 신체 내 약물 이동 과정

2. 생체이용률 개념

3. 생리학적 장애물들

4. 흡수 메커니즘

4-1. 약물의 투여법과 이론적 근거

4-2. 흡수에 영향을 미치는 요인들

5. 약물 전달 방법

기존 약물 전달 경로의 새로운 사용 (부제: 경구 약물 전달의 장단점 및 대안)
진보된 경피 약물 전달 시스템
고분자 기반 약물 전달 시스템
지능적 약물 전달 시스템
표적화 약물 전달 시스템
리포좀 기반 약물 전달 시스템

1. 신체 내 약물 이동 과정

보다 자세한 설명을 아래 적겠습니다.

Absorption (input, 흡수): 약물이 경로와 상관없이 system 안으로 들어오는 것
Distribution (in plasma, 분포): target cell이 있는 receptor (수용체)에 도착하는 것
Metabolism (in tissue, 대사): 약물이 떠날 준비를 하는 것
Elimination (output, 배설): 약물이 나가는 것

GI tract: Gastrointestinal Tract의 약자입니다. '소화계'라는 뜻입니다. 소화계는 입-식도-위-소장-대장-항문이 포함됩니다.
점막: 동물의 피부 (상피조직)에서 점액선을 가진 체내상피를 말합니다. 흡수와 분비의 기능을 담당합니다. 신체 내에선 대표적으로 콧속, 입 안, 소화기내, 입술, 항문 등이 포함됩니다.
림프: 옅은 노란색의 액체이고, 체액의 한 종류입니다. 우리 몸에는 혈액과 림프, 두 가지 체액이 존재합니다. 혈액은 동맥을 통해 전신을 순환한뒤 정맥으로 나오게 되는데 이때 일부의 체액이 세포 사이에 남게 되는 간질액이 생깁니다. 이 간질액이 림프모세혈관으로 나오게 되면 이를 림프라고 부릅니다. 림프는 림프관을 통해 전신을 순환하면서 각 세포의 영양분을 공급하고 노폐물을 받아들인 뒤 대경정맥과 쇄골하정맥 접합부에서 다시 혈액내로 들어가게 됩니다.

더 자세히 알고 싶으신 분은 아래 링크를 참고하시면 좋을 것 같습니다.

https://blog.naver.com/PostView.nhn?blogId=ican97&logNo=70163599594

약동학 (Pharmacokinetics)

Pharmacokinetics Absorption (input, 흡수) ; 약물이 경로와 상관없이 system 안으로 들어오는 것 Dist...

blog.naver.com

2. 생체이용률 개념

생체이용률=전신순환에 도달한 약물 용량/투여한 약물 용량

※ 정맥주사는 생체이용률이 1이지만, 경구 투여는 불완전한 흡수와 간에서의 대사때문에 1이하가 됩니다.

약물을 1회 투여한 후의 생체이용률: 정맥주사한 경우에 약물은 곧바로 체순환에서 작용할 수 있습니다.

* 체순환:

투여된 약물은 인체의 곳곳으로 분포되고, 일차역학(*)에 따라서 제거됩니다. 이와 반대로 경구, 경피, 근육주사에 의해 다른 경로로 투여된 약물은 보다 천천히 혈류를 통해 흡수됩니다.

* 일차역학 (First-order kinetics): 약물이 시간당 일정한 비율로 대사되는 것을 말합니다 (대부분의 약물이 이렇습니다).

vs 영차역학 (Zero-order kinetics): 약물이 시간당 일정한 양으로 대사되는 것을 말합니다 (알코올, 즉 술의 경우 이렇게 대사됩니다).

3. 생리학적 장애물들

약물이 목표 지점에 도달하기 위해선, 체내의 물리화학적, 생물학적 장애물을 극복해야 합니다. 소화기관 내면의 상피세포나 점막도 일종의 장애물입니다. 약물이 혈류나 림프계에 도달하면 또 다른 장애물이 존재합니다. 약물은 혈류에서 국소 조직으로 분포되며 이때, 혈뇌장벽같은 구조물에 의해 분포에 방해를 받게 됩니다. 또한, 혈압이 높은 것도 장애물이 될 수 있습니다. 혈압이 높아지면 혈류 속도가 높아지게 되고, 목표 지점에 약물이 전달되기 어렵습니다.

세포막: 세포는 인지질이중층 형태의 막으로 둘러싸여 있습니다. 세포막 내부는 소수성을, 세포의 표면과 세포막 안 세포질은 친수성을 띱니다.

> 세포막통과: 생체막의 소수성 중심부는 분자량이 크고 극성인 약물이 통과하는 데 주된 장애물이 됩니다. 그러한 약물들은 아래와 같은 방법을 통해 세포막을 통과할 수 있습니다.

SLC (Human Solute Carrier) 유기음이온전달체, 유기양이온전달체, 펩타이드 전달체, 뉴클레오타이드 전달체 단백질들은 극성 약물이나 분자가 통과할 수 있는 통로나 구멍을 형성
세포 표면에 있는 수용체와 결합
세포막을 횡단하는 특수한 운반체 단백질 이용
세포내이입; 세포 표면의 특정 수용체와 결합하여 약물을 둘러싼 엔도솜을 만들어 세포 내부에서 방출됩니다.

> 운반체 단백질들은 1) 촉진확산 또는 2) 능동수송에 의해 이동합니다.

1) 촉진확산: 에너지가 필요 없는 농도기울기대로 이동하는 수동 수송 방식

2) 능동수송: 에너지가 필요한 농도기울기를 역행하는 수송 방식

> 세포막 확산: 약물은 세포 내외의 농도가 같아질 때가지 세포 내로 들어갑니다. 확산 속도는 1) 세포막 내외의 농도차, 2) 세포막 두께와 표면적, 3) 세포막의 투과도에 의해 결정됩니다.

산성이나 염기성 약물이 지질막에서 확산될 때, pH trapping의 영향을 받습니다 (중성일 때는 위에서 바로 통과가 가능합니다). pH trapping은 약물이 노출된 환경에서 pH가 중성으로 전환되지 못하는 경우에 (즉, 약물이 있는 곳의 분자나 이온들과 반응해서 전기적으로 중성상태가 되지 않으면) 약물이 흡수되지 못하는 것이라고 이해하면 되겠습니다. 아래의 예시들을 한 번씩 읽으면 대충 이런 내용이구나하고 추측 가능하실 겁니다.

1 아스피린은 강산인 위에서는 수소이온이 해리되지 않아서 전기적으로 중성을 띠어서 통과 가능하다.

2 이온화되지 않은 약물은 위점막을 통과하기 쉬우므로 약물의 흡수를 촉진한다.

3 염기환경의 혈장에서는 약산성의 약물은 양성자 (H+)를 잃고 이온화되므로 세포막에서 환산되어 나올 수 없어 약물은 혈장에 효과적으로 축적된다.

중추신경계

혈뇌장벽: 전신순환에서 뇌순환내로 약물이 수동확산되는 것을 차단하기 위한 특수한 혈관 장벽입니다. 중추신경계에 작용하는 약물은 그만큼 세포막을 쉽게 통과할 수 있도록 충분한 소수성이거나, 혈뇌장벽에 존재하는 운반체 단백질을 이용해야 합니다.

Solution)

경막내 주사로 뇌척수액에 약물을 직접 투여하는 경우는 이러한 혈뇌장벽을 우회할 수 있습니다.
경막내 주사는 뇌수막염이나 종양을 치료할 때는 사용되지만, 주기적으로 약물을 투여하는 경우에는 실용성이 떨어집니다.

4. 흡수 메커니즘

4-1. 약물의 투여법과 이론적 근거

경구투여

환자 스스로 복용할 수 있는 가장 간단한 투여방법입니다. 조건은 산성의 위나 염기성인 십이지장같은 열악한 환경에 노출되므로 약물이 안정해야 합니다.

복용한 약물은 관강측(*)세포막과 기저막측(*)세포막을 지나서 혈류로 들어갑니다.

* 관강측: 식도, 십이지장, 소장 또는 대장처럼 파이프 구조를 하고 있는 기관의 내부 공간을 뜻합니다.

* 기저막: 상피세포, 근육세포, 신경조직 등의 바깥쪽의 결합조직의 경계에 있는 얇은 막입니다. 기초막 또는 경계막이라 합니다. 표피와 진피의 경계로 조직과 세포에 영양 공급 역할을 하며 물질이 투과되기 쉬운 성질을 갖고 있습니다.

이 과정에서 흡수효율은 약물의 크기와 소수성의 여부,약물 운반체의 존재 여부에 의해 결정됩니다. 친수성이고 전하를 띠는 약물이 운반체분자가 존재하지 않으면 세포막을 통과하기 어렵습니다. 소수성이고 중성인 약물이 세포막을 통과하기 더 쉽습니다.

위장의 상피를 통과한 약물은 전신순환을 하기 전에 간문맥을 통해 간으로 들어갑니다. 간문맥은 전신순환으로 흡수된 독소를 해독하기 위해 약물을 간으로 보냅니다. 모든 경구투여약물은 간에서 초회통과대사(first-pass metabolism)을 거쳐 전달됩니다. 이때, 간의 효소가 복용한 약물의 일부를 불활성화시킵니다. 때문에 약물은 잘 전달되게 하면서 독성을 최소화하는 것이 핵심이라고 할 수 있습니다.

비경구투여

비경구투여 약물은 인체의 방어 장벽을 통과하고 바로 전신혈류나 조직에 도달합니다. 조직에 투여된 약물의 작용개시 시간은 조직의 혈류 속도에 의해 결정됩니다. 비경구투여의 단점은 감염의 위험이 높고 전문 의료인의 도움이 필요합니다. 약물의 작용이 빠르게 나타나므로, 너무 빠른 속도로 투여하거나 정확하지 못한 용량을 투여하면 사망률이 증가하기도 합니다.

지방조직은 근육보다 혈관발달이 안되어 있어서 피하투여는 근육주사보다 약효가 천천히 나타납니다.
유기용액에서만 녹는 약물은 보통 근육주사로만 투여됩니다.
정맥주사나 소동맥주사, 뇌척수액주사는 약물이 가장 빨리 표적기관에 도달합니다.
연속적인 정맥투여는 정화하게 투여량을 조절가능하고,언제든 투여량을 수정할 수 있습니다.

점막투여

혀 아래, 눈, 폐장, 콧속, 직장, 비뇨생식기관의 상피로 투여합니다. 점막은 혈관이 풍부하고 약물을 재빨리 전신순환으로 보내 표적기관에 바로 도달시킵니다. 흡수가 빠르고 감염의 발생률이 낮으며 투여가 용이하다는 장점이 있습니다.

경피투여

지용성이 큰 약물은 피부를 통해 피하조직의 혈류로 수동확산에 의해 흡수됩니다. 장기간에 걸쳐 서서히 약물을 투여해야하는 경우 이상적입니다. 감염의 위험이 적고 투여가 간편합니다. 그리고, 소화관 환경에 노출되지 않고, 간의 초회통과대사를 우회할 수 있습니다.

👏🏻👏🏻 정리 한 번 하고 이어가겠습니다.

약물의 투여경로
투여경로	장점	단점
경구	간편,경제적,쉽다,통증이나 감염위험이 없다.	소화관의 열악한 환경과 간의 초회통과대사를 거친다.작용부위까지 도달시간이 걸린다.
비경구	작용부위까지 약물 전달이 빠르다. 생체이용율이 높다. 열악한 소화관과 초회통과대사를 우회한다.	약물의 회수가 어렵다. 통증이나 감염위험. 전문가의 도움이 필요하다.
점막	작용부위까지 약물 전달이 빠르다. 열악한 소화관이나 초회통과대사를 우회한다. 간편하고 쉽다. 통증이나 감염위험이 없다. 작용부위로 직접적인 약물 전달이 가능하다.	소수의 약물에만 적용가능하다.
경피	간편하고 쉽다. 통증이나 감염위험이 없다. 연속적이거나 장기적인 투여에 유용하다. 소화관 환경,초회대사 우회한다.	지용성인 약물에 유용하다. 작용부위까지 도달시간이 걸린다. 다소 자극적일 수 있다.

비경구적인 약물의 투여경로
투여경로	약물 (예시)	장점	단점
피하투여	lidocaine	약효발현이 느림유성약물에 적용	약효의 발현이 느리다. 투여량이 소량이어야 한다.
근육주사	haloperidol	약효발현이 느림유성인 약물에 유용	creatine kinase검사결과에 영향을 미침.근육내 출혈이나 통증발생한다.
정맥주사	morphine	약효발현이 빠름.투여조절이 가능	혈중농도의 상승에 따른 독작용이 나타날 수 있다.
경막내주사	methotrexate	뇌혈관장벽을 우회	감염위험. 의료전문가의 도움이 필요하다.

4-2. 흡수에 영향을 미치는 요인들

고용량을 자주 투여할수록 국소에서 약물농도는 증가합니다.
약물투여부위와 주변 조직사이의 큰 농도기울기는 약물을 부근의 조직과 혈관으로 이동시킵니다. 이 농도기울기를 낮추는 요인들은 말초 조직으로 이동하는 약물의 구동력을 감소시킵니다.
국소혈류랑은 중대한 영향을 미치며 혈류량이 많으면 약물은 재빨리 제거됩니다. 그래서 그 구획의 약물농도가 낮아지면 새로운 약물의 유입을 촉진합니다.
휘발성의 전신마취제가 흡입되어 폐에 도달하면 폐는 관류가 풍부한 기관이므로 마취제는 폐장에서 전신으로 재빨리 이동합니다.

5. 약물 전달 시스템

기존 약물 전달 경로의 새로운 사용 (부제: 경구 약물 전달의 장단점 및 대안)

경구 약물 전달: 분자량이 작은 약물을 경구 투여하는 것은 현재 가장 널리 사용되는 약물 전달법입니다.

장점 - 1) 방법이 쉽다. 2) 투여 비용이 적다. 3) 환자의 순응도를 향상시킨다.

단점 - 1) 약물의 생체이용률이 감소된다 (불완전한 흡수). 2) 흡수되는 동안 약물이 대사된다. 3) 간의 First-pass metabolism에 의한 약물대사가 일어난다.

> 대안책; 지속형 또는 서방향 제제 (Sustained or extended-release formulations)

1) 투약빈도 줄임

2) 혈중 약물농도 지속

초기 단계에서는 부형제 (유탁액이나 현탁액으로 제형화)를 사용하여 약물의 용해도를 변화시켜 흡수되는 시간을 연장하였습니다. 셀룰로스 유도제나 왁스같은 물질로 코팅을 했습니다.

EX. 술 마시기 전 먹는 것; 겔포스 -> 제산제

최근에는 삼투압펌프 캡슐을 이용합니다.

> 리포좀 (liposome)이나 미립구 (microsphere)같은 약물 수송체를 이용합니다. 단백질이나 DNA같은 분자량이 큰 물질을 경구용 제형으로 전달하는 기술이 계속해서 개발되고 있습니다.

① 리포좀

지질 이중막을 가진 소포로 소수성이며 적절한 리간드 (ligand)를 사용하여 특수한 상피세포인 M cell (Microfold cell)에 표적화되어 소장 내의 Peyer's patches(*)를 통해 흡수되는 원리를 이용합니다.

* Peyer's patches: 소장 내의 융털이 있는데, 융털이 균일하게 있는 게 아니라 일정 구역에는 몰려있기도 한데 그 융털이 모여있는 지역을 Peyer's patches라고 합니다.

② Polyanhydride microspheres

미립구가 장내 상피세포에 부착되어 장시간 머물러서, 미립구가 장 상피세포로 흡수된 후 미립구에 들어 있는 복합물질들이 혈중으로 방출되는 원리를 이용합니다. 상부 위장관보다 상대적으로 단백질분해효소 활성이 낮은 대장으로 약물 전달을 표적화합니다. 효소에 의해 분해되는 azoaromatic cross-links 한 고분자로 미립구 약물 전달체를 만듭니다.

대장은 azoreductases 농도가 높아서 미립구가 분해되면 대장에서 단백질이 방출됩니다. 대장 상피세포의 투과도르 ㄹ일시적으로 증사시키는 물질을 같이 넣어주면, 대장에 전달된 단백질의 흡수도 증가됩니다. 장 상피세포로 거대 분자를 통과시키는 운반체 분자들도 있습니다.

진보된 경피 약물 전달 시스템

lontophoresis: 분자량이 작은 약물의 경피 흡수를 증가시킵니다. 저압 전기파를 오랫동안 흘려주는 방법입니다. 국소 다한증 치료제로 이용됩니다.
Electroporation: 고압전기파를 milliseconds 단위로 사용하여 순간적으로 피부에 작은 구멍을 만드는 방법입니다.
Microneedles: 말 그대로 엄청 작은 주사바늘입니다.
Sonophoresis (초음파 삼투 요법): 초음파를 이용하여 각질층의 지질 이중막에 작은 공기구멍을 만들어 약물을 확산시키는 방법입니다. 확산 정도를 1,000배 증가시킨다고 합니다.

고분자 기반 약물 전달 시스템

약물을 주위 환경으로 서서히 방출하는 시스템입니다. 피임, 화학요법, 부정맥 치료 등에 적용될 수 있습니다. 이 시스템은 다음 3가지 원리를 통해 이루어집니다.

1 확산

저장소 장치에서 약물은 고분자 막 안에 저장되어 있고, 이 막을 통해 천천히 확산됩니다. levonorgestrel (경구피임약), a synthetic progestin (합성 프로게스테론; 호르몬의 일종. 호르몬 피임법)을 작은 실리콘 튜브 속에 저장하여 팔에 이식한 후, 약물이 고분자 캡슐에서 확산되어 5년 동안 천천히 방출됩니다.

약물을 고분자 내의 서로 연결된 고분자 매트릭스 안에 저장합니다. 분자량이 수백만 달톤에 달하는 약물도 포함할 수 있기 때문에 약물의 크기에 제한을 덜 받습니다. 공간 사이가 좁거나 구불구불하면 저장된 약물이 빠르게 방출되지 못합니다. gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues를 투여하는 데 사용합니다. 지속적인 GnRH투여는 뇌하수체 전엽에서 gonadotropins (LH and FSH)의 분비를 억제하여 전립선암과 같은 성호르몬 의존적 질환을 치료할 수 있습니다.

2 화학 반응

화학 반응 시스템은 시간이 지나면 분해되도록 고안됩니다. 분해 과정은 화학 반응이나 효소 반응을 통해 일어나도록 설계됩니다.

약물과 중합체 사이의 공유결합이 내인성 효소에 의해 전달되면, 정맥 내로 약물이 투여됩니다. 이때, polyethylene glycol (PEG)같은 수용성 고분자를 이용하면 약물의 생물학적 반감기를 연장할 수 있습니다.

Intramuscular GnRH microcapsules을 주사하면 고분자는 물과 반응하여 분해됩니다.

대부분의 불용성 고분자는 전체 매트릭스가 같은 속도로 용해됩니다. 큰 구멍이 형성되고 스펀지같은 불안정한 구조를 형성하여, 한꺼번에 대량 침식됩니다. 이렇게 되면 방출속도를 일정하게 유지하기 어렵고, 약물이 대량 방출되어 위험해질 수 있습니다. 이에 분해 가능 고분자 전달 시스템을 이용하여 약물 전달 조절합니다. 구체적으로 표면침식 과정을 통해 분해를 최적화하여 이러한 문제점을 극복했습니다.

> 구체적 예시로는 Gliadel®이 있습니다. 항암제 투여용 최초의 방출조절 장치로 악성 뇌종양을 제거한 부위에 8개 이하의 작은 웨이퍼 형태의 고분자-약물 제형을 심어 놓으면 고분자 표면이 1개월 이상 걸쳐서 침식되면서 carmustine (an alkylating agent)이 서서히 방출됩니다.

3 용매 활성

용매 활성 방법은 고분자와 화학적으로 반응하지 않으며 장치의 팽창이나 삼투 작용에 의해 약물 방출이 시작되는 원리를 이용합니다.

구체적 예시는 아래와 같습니다.

① nifedipine, a calcium channel blocker

약물을 소금과 같은 삼투압 활성화 물질과 혼합한 후 물은 투과하지만 약물은 투과하지 못하는 막으로 둘러쌉니다. 그 다음 레이저를 이용하여 캡슐 막 표면에 작은 구멍을 냅니다. 캡슐을 복용하면, 삼투 작용에 의해 막을 통해 물이 지속적으로 유입되면서 구멍을 통해 약물을 밀어내어 약물방출이 조절됩니다.

② Concerta®, an extended-release formulation of methylphenidate

ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder) 어린이를 치료하는 약물입니다. 원리는 같습니다.

지능적 약물 전달 시스템

약물을 파동적으로 전달해야 하는 상황도 존재합니다.

(예시) 호르몬 분비

인슐린 분비

먼저, 고분자 매트릭스에 2년치 인슐린과 자석구슬을 넣습니다. 그 다음, 피하조직에 이식을 합니다. 이식을 한 뒤, 외부에서 자기장 진동을 가하면 매트릭스 안에서 자석구슬이 움직여 약물을 포함하는 공간이 확장과 수축을 반복하게 합니다. 그러면, 자기장 진동이 가해질 때마다 고농도의 인슐린이 방출됩니다.

실리콘 마이크로 칩 전달 시스템

실리콘 마이크로 칩에는 각각 얇은 금 막으로 둘러 싸여진 1000개까지의 작은 약물 저장소가 들어 있습니다. 여기에 약한 전압을 흘리면 금박들이 전기화학적으로 용해되고 각가의 저장소에서 약물이 방출됩니다. 저장소에 약물을 각각 주입할 수도 있고, 저장소를 개방할 수도 있어서 제한없이 단일약물의 용량을 결정할 수 있고, 혼합도 할 수 있다는 장점이 있습니다.

표적화 약물 전달 시스템

약물을 선택적으로 표적화하는 방법에는 2가지가 있습니다.

1 수동적 표적화 (Passive targeting):

표적 조직과 기타 조직 사이에 있는 혈관의 구조적 차이를 이용합니다. 종양 조직의 모세혈관 투과도는 정상조직보다 크므로 고분자 중합체-약물 복합체는 정상조직보다 종양조직에 더 많이 축적되는 성질을 이용하는 것입니다.

종양을 표적으로 할 때는 모든 세포막을 신속히 통과하는 저분자량의 항암제를 적은 용량 사용하는 것보다 고분자-약물 복합체를 고용량 사용하는 것이 더 효과적입니다. 중합체-약물 복합체가 혈류를 벗어나 조직으로 들어가면 효소에 의해 고분자가 분리되어 약물만 종양세포로 들어가도록 만듭니다.

예시) doxorubicin

peptidyl linker를 사용해서 수용성이면서 비면역원성인 중합체와 중합시킨 약물입니다. 종양의 미세혈관구조는 상대적으로 틈이 많아서 고분자-약물 복합체가 정상조직보다 70배 더 많이 축적이 됩니다. 종양세포 안에서 lysosomal proteases(리소좀 안에 들어 있는 단백질 분해 효소)에 의해 peptidyl linker가 절단되어 항암제가 방출됩니다. 이후에는 peptidyl linker는 분해되거나 신장을 통해 배설됩니다.

2 능동적 표적화 (Active targeting):

polymer-drug complex (중합체-약물 복합체)를 원하는 조직에 있는 세포표면 수용체의 특이적 분자와 연결시키는 방식입니다.

① 종양 관련 항원에 대한 사람의 IgM antibody (항체)는 polymer–doxorubicin complex를 암 조직을 인지하고 그 부분에 모이도록 합니다. 산에 취약한 결합을 통해 약물을 중합체와 연결하면 산성 환경에서 doxorubicin이 선택적으로 방출됩니다. 이것이 첫 번째 구체적 적용 방법입니다.

② 간세포 표면에 있는 asialoglycoprotein receptor (수용체)를 매개로 polymer–drug complex를 간세포로 모이게 하기 위해 galactose를 사용합니다.

>> 결국 핵심은 수용체 분자를 통해서 타겟을 인지하도록 하고, 그 부위로 중합체-약물 복합체가 모이는 원리를 이용하는 것입니다.

리포좀 기반 약물 전달 시스템

한편, 조직 표적화에서 사용하는 polymer-drug complex는 적은 양의 약물만 수용한다는 점에서 한계가 있습니다.

이때, 지질 이중막을 가진 리포좀이 약물 수송 능력이 뛰어나기 때문에 이러한 한계를 극복할 수 있는 약물전달 시스템으로 사용될 수 있습니다.

리포좀 약물전달 시스템 고안 시 중요하게 고려해야 할 사항

1 조직 표적화: polymer-drug complex의 능동 표적화된 것과 유사한 특이성이 매우 높은 항체를 이용합니다.

> HER2 proto-oncogene에 대한 항체: 종양 적중을 위해 유방암이나 다른 종양의 진행과 관련

> E-selectin: 혈관내피세포에 적중하기 위해 혈관내피세포 특이 표면분자

2 면역계로부터 보호: 리포좀 표면에 수용성 중합체를 첨가하는 방식으로 면역계로부터 보호합니다.

① PEG moiety (“stealth liposomes”): PEG는 부착된 구조의 수용성을 증가시켜, 혈류 속에서 보다 수용성이 높아져 ER (소포체)에 의해 탐식될 가능성이 낮아집니다.

예시)

① Liposomal daunorubicin and doxorubicin: HIV-associated Kaposi’s sarcoma를 포함한 여러 종양 치료에 이용

② Liposomal amphotericin B: 암 환자에 진균치료제를 투여

③ Liposomal cyclosporine: 이식수술 후 면역억제를 위해 연구중인 약물입니다.

| 마치며

원래는 나노약물전달시스템 내용도 있는데, 내용이 너무 길어지다보니 2편으로 나눠서 써야할 것 같아 끊고 가려고 합니다. 용어가 아무래도 생소한 것들이 많을 것으로 예상됩니다. 읽는 데 불편하지 않도록 뜻을 적거나, 최대한 풀어쓰려고 노력했는데 그래도 헷갈리는 부분이나 모르는 것이 생긴다면 언제든지 질문주시면, 답변 드리도록 하겠습니다. 긴 글 읽느라 수고하셨고, 앞으로 또 좋은 정보로 찾아오겠습니다. 감사합니다!

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